Cell Reports（《細胞報告》）雜志近日在線發表了武漢大學醫學研究院/口腔醫學院、免疫與代謝前沿科學中心張好建教授課題組在巨噬細胞炎癥反應領域的最新成果。該研究揭示了表觀遺傳相關分子PTIP調控巨噬細胞NAD+代謝關鍵水解酶CD38的表達，影響巨噬細胞NAD+代謝與炎癥反應的作用及分子機制。

論文題為“PTIP governs NAD+metabolism by regulating CD38 expression to drive macrophage inflammation”（《PTIP-CD38信號軸調控巨噬細胞NAD+代謝與炎癥反應》），武漢大學醫學研究院、免疫與代謝前沿科學中心博士生王啟帆，胡瑾，韓國強為并列第一作者，張好建為通訊作者，武漢大學為第一署名單位。

NAD+參與線粒體電子傳遞等多種氧化還原反應，在能量代謝中作為輔酶發揮重要作用。同時，NAD+作為多種酶的底物，參與細胞信號傳導、DNA損傷修復、表觀遺傳修飾等生物學過程。NAD+代謝也在代謝疾病、癌癥、衰老和炎癥等各種疾病的發生發展中起著關鍵作用。因此，解析NAD+代謝的調控機制是重要科學問題。

作為天然免疫細胞的主要成員之一，巨噬細胞能夠快速識別病原體，啟動炎癥和免疫反應以抵抗感染，在血液生態、免疫調控與組織器官穩態中起重要作用。近來研究表明，巨噬細胞活化過程中發生了代謝重編程，以滿足其能量和生物合成等需求。NAD+從頭合成和補救途徑都是巨噬細胞促炎活化所必需的，同時，巨噬細胞促炎活化也伴隨著NAD+的快速消耗。跨膜蛋白CD38消耗NAD+，形成環ADP核糖（cADPR）、ADP核糖（ADPR）和NAM，被認為是巨噬細胞中主要的NAD+水解酶。然而，巨噬細胞活化過程中NAD+代謝的調控機制仍不清楚。

張好建課題組首先采用ChIP-seq和RNA-seq技術，解析了巨噬細胞活化過程中的組蛋白H3K4me1、H3K4me3、H3K27ac修飾與NAD+代謝相關基因表達水平的相關性；發現MLL3/4復合物亞基PTIP可能是調控炎癥巨噬細胞中NAD+水解酶CD38表達的關鍵分子。課題組進一步構建了Ptip條件性敲除小鼠，開展了一系列體內、體外實驗，證實了PTIP在調控巨噬細胞炎癥反應和NAD+代謝功能具有重要作用。

PTIP缺失會損害人和小鼠來源的原代巨噬細胞的炎癥反應，促進糖酵解向氧化磷酸化的代謝轉換，并下調CD38的表達進而影響NAD+代謝。在生理功能上，巨噬細胞中PTIP的缺失明顯降低了小鼠抗李斯特菌感染的能力，并能夠改善DDS誘導的小鼠結腸炎癥。在機制上，課題組發現了CD38內含子上存在的增強子元件；PTIP與乙酰轉移酶p300結合，促進p300招募到該增強子區域并上調H3K27ac修飾水平，進而調控CD38的表達與NAD+代謝。

該研究揭示了PTIP在巨噬細胞炎癥反應中的重要作用，闡明了PTIP協同p300調控CD38增強子活性，影響NAD+代謝與巨噬細胞活化的分子機制，對深入理解生理病理下巨噬細胞活化以及表觀與代謝互作的調控網絡具有重要意義。

據悉，該研究獲得了化學與分子科學學院馮鈺锜教授課題組與中南醫院候晉軒醫生的大力支持，得到了國家自然科學基金優秀青年和面上項目、湖北省自然科學基金杰出青年和創新群體等項目的資助以及武漢大學醫學騰飛計劃（基礎醫學）的支持。(來源：武漢大學新聞網）